15. september 2014

Proteiners parringsdans afsløres med kemikernes kikkert

Medicinalkemi

Hvis vi vil undgå sygdom, er det afgørende, at proteiner inde i vore celler samarbejder korrekt. Men hidtil har det været en velbevaret hemmelighed, hvordan de mange tusinder af forskellige proteiner finder den korrekte dansepartner, når de skal nedbryde og opbygge krop, hjerne og nervesystem. Nu har et gennembrud ved Kemisk Institut, Københavns Universitet, slået døren på vid gab ind til proteinernes fortrolige dansegulv.

Toptidskrift beskriver proteinmålemetode

Docent emeritus Jens Jørgen Led ved Kemisk Institut, Københavns Universitet, og hans medarbejdere har netop offentliggjort metoden, der kan afsløre proteinernes hemmelige parringsdans i artiklen ”Specific and nonspecific interactions in ultraweak protein-protein associations revealed by solvent paramagnetic relaxation enhancement” i det velansete videnskabelige tidsskrift Journal of the American Chemical Society.

Et dansende protein.

Hidtil har det været umuligt at måle, hvordan proteiner finder andre proteiner i levende organismer, for eksempel i celler. Og det var et problem. Mange biologiske processer i kroppen starter, når to proteiner møder hinanden og indleder en reaktion. Og når det går galt, kan det gå rigtigt galt. Fra sukkersyge over cystisk fibrose og Parkinsonisme til alvorlige demenssygdomme som Alzheimers, skyldes en lang række lidelser, at kroppens proteiner klumper sig sammen (aggregerer) eller folder sig forkert.

"Jeg synes faktisk det er den bedste forskning jeg har været med til at lave!

Jens Jørgen Led

Docent emeritus

Kemisk Institut

Københavns Universitet

Derfor er Jens Jørgen Led forståeligt stolt af sin opdagelse.
”Alle, der beskæftiger sig med sygdomsopklaring eller med at finde nye medikamenter, kan bruge denne metode. Jeg synes faktisk, at det er den bedste forskning, jeg har været med til”, siger Jens Jørgen Led.

Titusindvis af proteiner skal skannes lynhurtigt

Når et protein, som for eksempel et væksthormon, skal finde sin såkaldte reaktionspartner, har det titusindvis af andre proteinpartnere at vælge mellem. Derfor må proteinerne have en mekanisme, der sætter dem i stand til lynhurtigt at scanne store mængder af potentielle reaktionspartnere.

Som at lede efter en partner på et overfyldt dansegulv

Mekanismen hedder ultrasvage vekselvirkninger, hvor proteinerne påvirker hinanden med deres elektrostatiske tiltrækningskræfter. Den kan sammenlignes med en danser, der går rundt langs væggen og byder damer op. Han begynder med at bukke og først, når pigen nikker, tager han hendes hånd og danser ud på gulvet.

Hidtil umuligt at måle svage vekselvirkninger

De ultrasvage vekselvirkninger er så svage, at man ikke en gang har været i stand til at beregne dem med matematiske værktøjer og langt mindre til at udføre fysiske målinger af dem. Men Led og hans gruppe har udviklet en metode, der gør det muligt at observere de ultrasvage vekselvirkninger med NMR spektroskopi.

"Magnetisk" stof gør reaktioner synlige for måleapparat

I et spektrometer kan man blandt andet undersøge molekylers rumlige opbygning ved at udsætte dem for et magnetfelt. Led udnyttede, at man kan ændre på proteinmolekylers reaktion på magnetfeltet, hvis man tilføjer det paramagnetiske stof Gadodiamid. Stoffet er særligt velegnet, fordi det ikke reagerer kemisk med proteinet og derfor ikke ændrer dets struktur. Og så er det oven i købet nemt at fjerne efter målingerne.

"I starten anede vi ikke hvad vi så. Det lignede blot usikkerhed i data, og det var ekstremt tidskrævende at finde systemet

Jens Jørgen Led

Docent Emeritus

Kemisk Institut

Københavns Universitet

Nyt resultat lignede støj i data

Ændringerne i proteinernes NMR spektre er dog små og svage, så det var ikke ligetil at gennemskue om tricket virkede.”I starten anede vi ikke, hvad vi så. Det lignede blot usikkerhed i data, og det var ekstremt tidskrævende at finde systemet. Jeg havde formentlig ikke haft tilstrækkeligt med tid til at gennemskue det, hvis ikke jeg havde været pensioneret”, siger Jens Jørgen Led.

Gavnlig for forskning i sygdom såvel som kur

Den nye målemetode gør det muligt at se præcist, hvordan proteinerne ”nikker” til hinanden, når de søger dansepartnere. Derfor kan den udnyttes både, når man skal producere proteiner i industriel skala, når man forsker i sygdommes virkemåde, og når man skal udvikle nye proteinbaserede medikamenter.

”Man vidste, at proteiner fandt hinanden ved hjælp af svage vekselvirkninger, men man anede ikke, hvordan man skulle måle dem. Det ved vi nu”, fastslår Jens Jørgen Led.

Jens Jørgen Led håber, at andre forskere nu vil tage hans opdagelse til sig, og udvikle den, så den også kan bruges på levende systemer.

Læs den videnskabelige artikel

Kontakt

Jens Jørgen Led, Docent Emeritus, Kemisk Institut,

Jes Andersen, Kommunikationsmedarbejder, Kemisk Institut, Tel: 30 50 65 82